Diabetas, nutukimas, terapinis pritaikymas ir vaistų struktūros

 Diabetas yra lėtinė medžiagų apykaitos liga, kuriai būdingas padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje. Jis laikomas vienu svarbiausių širdies ir kraujagyslių, inkstų, nervų sistemos bei kitų sveikatos sutrikimų rizikos veiksnių. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, diabetu serga daugiau kaip 422 milijonai žmonių, o kasmet su šia liga siejama apie 1,5 milijono mirčių. Nutukimas apibrėžiamas kaip kūno masės indeksas (KMI), viršijantis 30 kg/m². Ši būklė paveikia daugiau kaip 650 milijonų žmonių visame pasaulyje ir yra susijusi su padidėjusia širdies ir kraujagyslių ligų, II tipo diabeto, osteoartrito bei kai kurių rūšių vėžio rizika.

 Nors šiuo metu yra prieinama daug vaistų II tipo diabetui gydyti, liga vis dar išlieka reikšminga visuomenės sveikatos problema. Panašiai ir nutukimo gydymo galimybės yra ribotos, todėl naujų ir veiksmingesnių terapinių sprendimų paieška išlieka svarbi šiuolaikinės medicinos ir mokslinių tyrimų sritis.

 Retatrutide (LY3437943; CAS 2381089-83-2) yra naujos kartos sintetinis peptidas, sukurtas bendrovės Eli Lilly. Jis priklauso trigubų receptorių agonistų klasei ir buvo sukurtas remiantis GIP peptido struktūra. Peptidas sudarytas iš 39 aminorūgščių ir yra modifikuotas taip, kad būtų atsparesnis fermentiniam skilimui organizme. Retatrutide aktyvina tris skirtingus receptorius: GLP-1, GIP ir gliukagono receptorius, todėl išsiskiria sudėtinga ir pažangia molekuline struktūra.

 Siekiant pailginti veikimo trukmę, prie molekulės prijungta C20 riebalų rūgšties grandinė, leidžianti peptidui prisijungti prie albumino. Dėl šios technologijos Retatrutide pasižymi ilgu pusinės eliminacijos periodu – maždaug 6 dienomis.

 Retatrutide yra vienas pažangiausių šiuo metu tiriamų peptidų, sukurtas naudojant panašias farmakokinetines technologijas, kurios buvo pritaikytos ir kuriant semaglutidą bei tirzepatidą.

Retatrutido vystymosi istorija

Pirmieji duomenys apie retatrutidą ir jo biologinį aktyvumą buvo paskelbti 2021 metais. Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad retatrutidas gali pagerinti gliukozės toleranciją ir daryti reikšmingą poveikį energijos apykaitai.

Tyrimuose su nutukusiomis pelėmis retatrutidas sumažino kūno svorį, gliukozės kiekį kraujyje, insulino koncentraciją bei trigliceridų kiekį kepenyse. Kai kuriose studijose jo poveikis kūno svoriui ir kalorijų suvartojimui buvo stipresnis nei tirzepatido, greičiausiai dėl papildomo gliukagono receptorių aktyvinimo.

Vykdomi retatrutido tyrimai

Retatrutidas šiuo metu yra aktyviai tiriamas keliuose klinikiniuose tyrimuose. 2021–2022 m. buvo atliktas II fazės tyrimas (NCT04867785), kuriame kartą per savaitę vartojamas retatrutidas buvo lyginamas su placebu ir dulagliutidu pacientams, sergantiems II tipo cukriniu diabetu. Tyrime dalyvavo 281 pacientas, kuriems nepavyko pasiekti tinkamos glikemijos kontrolės vien dieta, fiziniu aktyvumu arba stabilia metformino terapija. Nors tyrimas jau baigtas, jo galutiniai rezultatai kol kas nėra paskelbti.

Retatrutido veiksmingumas taip pat buvo tiriamas antsvorio turintiems ir nutukusiems asmenims, sergantiems su kūno svoriu susijusiomis gretutinėmis ligomis. II fazės tyrime (NCT04881760) kartą per savaitę vartojamas retatrutidas buvo lyginamas su placebu. Tyrimas jau baigtas, tačiau jo rezultatai taip pat dar nėra viešai paskelbti.

Ankstesniuose klinikiniuose tyrimuose buvo vertinamos įvairios retatrutido dozės – nuo 0,5 mg iki 12 mg. Šių tyrimų duomenys padėjo nustatyti dozavimo schemas vėlesniems klinikiniams etapams.

Šiuo metu vykdomi III fazės klinikiniai tyrimai. Vienas svarbiausių – TRIUMPH-3 (NCT05882045), kuriame vertinamas retatrutido poveikis pacientams, sergantiems nutukimu ir širdies bei kraujagyslių ligomis. Tyrimas vis dar vyksta, o galutiniai rezultatai kol kas nepaskelbti.