Dihexa

Dihexa – tai laboratorijoje sukurtas peptidinis junginys, išvestas iš natūralios organizmo molekulės angiotenzino IV. Nors iš pradžių jis buvo kuriamas kaip patobulintas angiotenzino analogas, vėliau mokslininkai atrado, kad didžiausią jo potencialą lemia visai kitas veikimo mechanizmas. Šiandien Dihexa daugiausia tiriamas dėl galimo poveikio smegenų plastiškumui, atminčiai ir nervinių ląstelių tarpusavio ryšių atkūrimui.

Skirtingai nei dauguma tiriamų nootropinių junginių, kurie tik laikinai padidina tam tikrų neuromediatorių aktyvumą, Dihexa siekia paveikti pačią smegenų struktūrą. Mokslininkų tikslas buvo surasti junginį, kuris skatintų naujų jungčių tarp neuronų formavimąsi ir padėtų išsaugoti esamas. Būtent todėl Dihexa sulaukė didelio dėmesio Alzheimerio ligos, pažinimo sutrikimų ir kitų neurodegeneracinių būklių tyrimuose.

Žmogaus smegenyse yra apie 86 milijardai neuronų. Tačiau mūsų gebėjimas mokytis, prisiminti informaciją ar priimti sprendimus priklauso ne tiek nuo neuronų skaičiaus, kiek nuo to, kaip jie tarpusavyje bendrauja. Neuronai informaciją perduoda per mažus kontaktinius taškus, vadinamus sinapsėmis. Kuo daugiau funkcionalių sinapsių, tuo efektyviau smegenys gali apdoroti informaciją.

Visą gyvenimą smegenys geba kurti naujas sinapses. Šis procesas vadinamas sinaptogeneze – paprastai tariant, tai naujų jungčių tarp nervinių ląstelių formavimasis. Būtent ši savybė leidžia mokytis naujų įgūdžių, prisitaikyti prie aplinkos ir iš dalies atsistatyti po įvairių pažeidimų. Senstant arba sergant neurodegeneracinėmis ligomis sinapsių skaičius pradeda mažėti. Daugelis mokslininkų mano, kad būtent sinapsių nykimas yra viena pagrindinių priežasčių, kodėl silpnėja atmintis ir pažinimo funkcijos.

Kaip veikia Dihexa?

Didžioji dalis Dihexa tyrimų rodo, kad jis veikia per vadinamąją HGF/c-Met sistemą. HGF (angl. Hepatocyte Growth Factor) yra natūralus augimo faktorius – baltymas, kurį organizmas naudoja audinių augimui, regeneracijai ir ląstelių išlikimui reguliuoti. Nors jo pavadinime minima kepenys, HGF atlieka svarbų vaidmenį ir smegenyse. Kai HGF prisijungia prie savo receptoriaus c-Met, neuronuose aktyvuojami procesai, skatinantys jų išgyvenimą, dendritų augimą ir naujų sinapsių formavimąsi. Dendritai – tai smulkios neuronų ataugos, kuriomis priimami signalai iš kitų nervinių ląstelių. Kuo jų daugiau ir kuo jos labiau išsišakojusios, tuo efektyvesnis nervinis tinklas. Tyrimai rodo, kad Dihexa geba stipriai prisijungti prie HGF ir sustiprinti jo biologinį aktyvumą. Dėl to aktyvinamas c-Met receptorius ir skatinami procesai, susiję su neuronų plastiškumu bei sinaptogeneze. Kai tyrėjai užblokavo HGF arba c-Met sistemą, Dihexa poveikis praktiškai išnyko, todėl manoma, kad būtent šis kelias yra pagrindinis jo veikimo mechanizmas.

Didžioji dalis iki šiol atliktų Dihexa tyrimų buvo vykdoma su ląstelių kultūromis ir gyvūnų modeliais. Viename svarbiausių darbų nustatyta, kad Dihexa reikšmingai skatino sinaptogenezę ir dendritinių ataugų formavimąsi hipokampo neuronuose. Hipokampas – tai smegenų sritis, kuri atlieka itin svarbų vaidmenį mokantis ir formuojant naujus prisiminimus. Mokslininkai pastebėjo, kad susiformavusių sinapsių kiekis buvo panašus į tą, kurį sukelia pats HGF augimo faktorius. Kitas svarbus rezultatas buvo gautas naudojant Morris vandens labirinto testą – vieną plačiausiai taikomų gyvūnų erdvinės atminties vertinimo metodų. Dihexa gavę gyvūnai užduotis atliko geriau nei kontrolinės grupės gyvūnai, tačiau šis pagerėjimas išnyko užblokavus HGF veikimą. Tai dar kartą patvirtino, kad pažinimo funkcijų pokyčiai buvo susiję su HGF/c-Met sistema.

2021 metais Alzheimerio ligos pelių modelyje nustatyta, kad Dihexa pagerino erdvinį mokymąsi ir atmintį, padidino sinapsinio baltymo synaptophysin kiekį (tai vienas svarbiausių sinapsių gausos rodiklių), sumažino neuronų nykimą bei sumažino uždegiminių citokinų, tokių kaip TNF-α ir IL-1β, koncentraciją smegenyse. Tyrėjai taip pat nustatė aktyvesnį PI3K/AKT signalinį kelią – mechanizmą, kuris svarbus ląstelių išgyvenimui ir regeneracijai. Įdomu ir tai, kad sisteminėje eksperimentinių tyrimų apžvalgoje buvo įvertinti 32 skirtingi darbai. Modeliuose, kuriuose buvo sukelti pažinimo sutrikimai, 8 iš 9 tyrimų parodė, kad angiotenzino IV analogai, įskaitant Dihexa, pagerino mokymosi ir atminties rodiklius.

Didžiausias dėmesys skiriamas Alzheimerio ligai, nes vienas ankstyviausių šios ligos požymių yra būtent sinapsių nykimas. Tačiau mokslininkai tiria ir platesnes galimybes. HGF/c-Met sistema dalyvauja neuronų regeneracijoje, kamieninių ląstelių diferenciacijoje, nervinio audinio atsistatyme bei apsaugo neuronus nuo įvairių pažeidimų. Dėl šios priežasties Dihexa ir giminingi junginiai vertinami kaip potencialūs kandidatai kitų neurodegeneracinių ligų, trauminių smegenų pažeidimų ir kitų būklių tyrimuose.

Dihexa tyrimai kelia klausimų apie HGF/c-Met signalizaciją, sinapsių formavimąsi ir nervinių tinklų plastiškumą, tačiau šie duomenys gauti ląstelių bei gyvūnų modeliuose. Nėra pakankamų kontroliuojamų žmogaus tyrimų, kurie patvirtintų klinikinį veiksmingumą, saugumą ar naudą sergant Alzheimerio liga ar kitomis neurologinėmis ligomis.