Retatrutide

Retatrutide šiandien laikomas vienu įdomiausių eksperimentinių preparatų nutukimo ir medžiagų apykaitos ligų tyrimų srityje. Susidomėjimą sukėlė ne vien didelis svorio sumažėjimas – mokslininkams įdomu ir tai, kad viena molekulė vienu metu veikia tris hormonines sistemas: GLP-1, GIP ir gliukagono receptorius.

Dėl šios priežasties retatrutide kartais neoficialiai vadinamas „trigubu agonistu“ arba „GLP-3“. Paprastai tariant, agonistas yra medžiaga, kuri prisijungia prie tam tikro receptoriaus ir jį aktyvina. Iki 2026 metų retatrutide tyrimų programa jau apėmė tūkstančius dalyvių – nutukimą, antrojo tipo diabetą, kepenų suriebėjimą ir kitas su antsvoriu susijusias būkles. Vis dėlto retatrutide tebėra tiriamasis preparatas, o ne įprastai vaistinėje parduodamas patvirtintas vaistas.

Kuo retatrutide skiriasi nuo ankstesnių preparatų?

Dauguma žinomų šios grupės preparatų veikia vieną arba du receptorius. Semaglutidas daugiausia aktyvina GLP-1 receptorių, tirzepatidas veikia GLP-1 ir GIP receptorius. Retatrutide prie šių dviejų mechanizmų prideda dar ir gliukagono receptoriaus aktyvinimą.

Šis trečiasis komponentas yra viena svarbiausių retatrutide išskirtinių savybių. GLP-1 ir GIP poveikis siejamas su apetito, sotumo, insulino sekrecijos ir gliukozės reguliavimu. Gliukagonas paprastai žinomas kaip hormonas, didinantis gliukozės koncentraciją kraujyje, tačiau jo receptoriaus aktyvinimas taip pat gali paveikti energijos sunaudojimą ir riebalų apykaitą. Mokslininkų tikslas buvo sukurti vieną molekulę, kuri sumažintų suvartojamo maisto kiekį, pagerintų medžiagų apykaitos kontrolę ir kartu galėtų paveikti energijos sąnaudas.

Pirmieji tyrimai: ar trigubas mechanizmas apskritai veikia?

Ankstyvuosiuose pirmos fazės tyrimuose pirmiausia buvo vertinamas saugumas, preparato judėjimas organizme ir tai, kaip organizmas reaguoja į skirtingas dozes. Nustatyta, kad retatrutide pusinės eliminacijos laikas yra maždaug šešios dienos – jo koncentracija organizme mažėja pakankamai lėtai, todėl tyrimuose buvo galima taikyti vieną injekciją per savaitę.

Jau ankstyvajame tyrime su antrojo tipo diabetu sergančiais dalyviais aukščiausios dozės grupėje per 12 savaičių buvo pastebėtas maždaug 10 % svorio sumažėjimas, pakoreguotas pagal placebo rezultatą. Toks signalas ankstyvoje tyrimų stadijoje buvo pakankamai stiprus, kad retatrutide būtų pradėtas tirti didesnėse žmonių grupėse.

Antros fazės nutukimo tyrimas

Didžiausią pirmąją susidomėjimo bangą sukėlė 2023 metais paskelbtas antros fazės tyrimas. Tai buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo suaugusieji, turintys nutukimą arba antsvorį ir bent vieną su svoriu susijusią sveikatos problemą. Dalyviai nesirgo antrojo tipo diabetu.

Dalyviams retatrutide arba placebas buvo leidžiamas po oda kartą per savaitę. Buvo tiriamos 1 mg, 4 mg, 8 mg ir 12 mg tikslinės dozės. Kai kuriose grupėse gydymas buvo pradėtas nuo mažesnės dozės, kuri palaipsniui didinta – pavyzdžiui, dalis dalyvių, kurių tikslinė dozė buvo 8 arba 12 mg, pradėjo nuo 2 mg, kiti nuo 4 mg. Tai padėjo įvertinti, ar lėtesnis dozės didinimas sumažina nepageidaujamas reakcijas.

Tyrimas parodė, kad pradėti nuo mažesnės dozės buvo svarbu. Didesnę pradinę 4 mg dozę gavę dalyviai dažniau patyrė virškinimo sistemos nepageidaujamų reiškinių nei tie, kurie pradėjo nuo 2 mg.

Kokie buvo svorio pokyčiai?

Rezultatai buvo aiškiai priklausomi nuo dozės: kuo didesnė tikslinė dozė, tuo vidutiniškai didesnis svorio sumažėjimas. Po 24 savaičių didžiausios dozės grupėje vidutinis svorio sumažėjimas siekė iki 17,5 %.

Po 48 savaičių svoris vidutiniškai sumažėjo: 4 mg grupėje – apie 17,1 %, 8 mg grupėje – apie 22,8 %, o 12 mg grupėje – apie 24,2 %. Placebo grupėje pokytis buvo gerokai mažesnis.

Dar įdomesnis pastebėjimas buvo tas, kad 48 savaitę svorio mažėjimo kreivė aukštesnių dozių grupėse dar nebuvo aiškiai sustojusi – tyrimo pabaigoje dalyviai vis dar mažino svorį, todėl mokslininkai negalėjo tiksliai pasakyti, kur būtų galutinis „plato“. Didelė dalis dalyvių prarado daugiau kaip 15–20 % kūno svorio, o 12 mg grupėje daugiau kaip devyni iš dešimties dalyvių neteko bent 10 % pradinio svorio.

Kodėl buvo svarbus lėtas dozės didinimas?

Retatrutide tyrimuose dozė nebuvo iš karto pakeliama iki didžiausios – ji buvo didinama etapais, nes virškinimo sistema ir centrinė nervų sistema turi prisitaikyti prie stipraus hormoninio poveikio. Dažniausiai pasireiškė pykinimas, viduriavimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas ir sumažėjęs apetitas.

Dauguma šių reiškinių buvo lengvi arba vidutinio sunkumo ir dažniausiai pasireikšdavo dozės didinimo laikotarpiu; aukštesnėse 8 ir 12 mg grupėse jų buvo daugiau. Buvo pastebėtas ir laikinas širdies susitraukimų dažnio padidėjimas, kuris paprastai pasiekdavo aukščiausią tašką maždaug po 24 savaičių, o vėliau mažėdavo. Tai svarbus priminimas, kad klinikiniai tyrimai stebi ne tik svorį, bet ir pulsą, kraujospūdį, laboratorinius rodiklius bei kitus saugumo signalus.

Netikėtas poveikis kepenų riebalams

Viena įdomiausių retatrutide tyrimų dalių buvo kepenų suriebėjimo analizė. Daliai antros fazės tyrimo dalyvių magnetinio rezonanso tyrimu buvo matuojamas riebalų kiekis kepenyse; į analizę pateko žmonės, kurių pradinis kepenų riebalų kiekis buvo ne mažesnis kaip 10 %.

Po 24 savaičių normalus kepenų riebalų lygis (mažesnis nei 5 %) buvo pasiektas 27 % dalyvių 1 mg grupėje, 52 % – 4 mg grupėje, 79 % – 8 mg grupėje ir 86 % – 12 mg grupėje, o placebo grupėje – 0 %. 8 ir 12 mg grupėse vidutinis kepenų riebalų kiekis sumažėjo maždaug 80 % arba daugiau.

Tai nereiškia, kad retatrutide jau įrodytas kaip kepenų ligų gydymas – ši analizė buvo mažesnė pagrindinio tyrimo dalis, todėl reikalingi specialiai kepenų ligoms skirti tyrimai. Vis dėlto rezultatai parodė, kad poveikis gali apimti ne tik svarstyklių skaičių, bet ir riebalų kaupimąsi vidaus organuose.

Kas nutiko kūno sudėčiai?

Kai preparatas sukelia labai didelį svorio sumažėjimą, kyla logiškas klausimas: kiek prarandama riebalų ir kiek liesosios kūno masės? Vėlesnė kūno sudėties analizė su antrojo tipo diabetu sergančiais dalyviais parodė, kad retatrutide labai sumažino bendrą riebalų masę. Liesosios masės taip pat sumažėjo, tačiau jos dalis bendrame svorio sumažėjime buvo panaši į stebimą vartojant kitus šiai sričiai tiriamus preparatus.

Kitaip tariant, nebuvo pastebėta, kad retatrutide neproporcingai „degintų“ daugiau raumenų vien todėl, kad bendras svorio kritimas buvo didesnis. Vis dėlto kūno sudėčiai įtaką daro ne tik preparatas, bet ir baltymų suvartojimas, fizinis aktyvumas, amžius, pradinis svoris bei svorio mažėjimo greitis.

Antros fazės tyrimas sergant antrojo tipo diabetu

Atskirame antros fazės tyrime dalyvavo antrojo tipo diabetu sergantys žmonės. Buvo tiriamos 0,5 mg, 4 mg, 8 mg ir 12 mg kartą per savaitę leidžiamos dozės, o retatrutide buvo lyginamas su placebu ir dulagliutidu. Tyrimas parodė reikšmingą glikuoto hemoglobino (HbA1c) sumažėjimą ir ryškų svorio kritimą. Šie rezultatai padėjo pasirinkti 4, 9 ir 12 mg dozes vėlesniems trečios fazės tyrimams.

Trečioji fazė: daug didesni tyrimai

Antros fazės tyrimai parodo, ar idėja atrodo perspektyvi; trečios fazės tyrimai turi ją patikrinti daug didesnėje ir įvairesnėje žmonių grupėje. 2026 metais bendrovė „Eli Lilly“ paskelbė pirmuosius didžiojo TRIUMPH-1 trečios fazės nutukimo tyrimo rezultatus. Tyrime dalyvavo 2 339 žmonės, turintys nutukimą arba antsvorį ir bent vieną su svoriu susijusią būklę; dalyviai nesirgo diabetu.

Jie buvo suskirstyti į keturias grupes ir gavo 4 mg, 9 mg arba 12 mg retatrutide, arba placebą. Injekcijos buvo atliekamos kartą per savaitę; visi retatrutide gavę dalyviai pradėjo nuo 2 mg, o dozė buvo didinama kas keturias savaites.

TRIUMPH-1 rezultatai

Po 80 savaičių vidutinis svorio pokytis tarp tyrimą pagal protokolą tęsusių dalyvių buvo: 4 mg grupėje – minus 19,0 %, 9 mg grupėje – minus 25,9 %, 12 mg grupėje – minus 28,3 %, o placebo grupėje – minus 2,2 %. 12 mg grupės dalyviai vidutiniškai neteko apie 31,9 kg; 45,3 % šios grupės dalyvių prarado bent 30 % pradinio kūno svorio, o 27,2 % – bent 35 %.

Daliai žmonių, pradėjusių tyrimą su KMI ne mažesniu kaip 35, gydymas buvo pratęstas iki 104 savaičių – 12 mg arba didžiausią toleruojamą dozę gavę dalyviai per šį laiką vidutiniškai neteko apie 30,3 % kūno svorio. Vienas svarbiausių pastebėjimų: net 4 mg dozė, pasiekta tik po vieno dozės didinimo etapo, sukėlė maždaug 19 % vidutinį svorio sumažėjimą, o tai buvo susiję su mažesniu gydymo nutraukimų dėl nepageidaujamų reiškinių dažniu.

Vis dėlto šie 2026 metų TRIUMPH-1 rezultatai iš pradžių buvo paskelbti bendrovės pranešime. Nors tyrimas buvo didelis ir kontroliuojamas, galutiniam vertinimui svarbi išsami recenzuota publikacija su visais statistiniais ir saugumo duomenimis.

Kokie nepageidaujami reiškiniai užfiksuoti trečioje fazėje?

TRIUMPH-1 tyrime dažniausiai buvo registruojamas pykinimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas ir vėmimas. Pykinimą patyrė 28,6 % dalyvių 4 mg grupėje, 38,4 % – 9 mg grupėje, 42,4 % – 12 mg grupėje ir 14,8 % placebo grupėje.

Gydymą dėl nepageidaujamų reakcijų nutraukė 4,1 % 4 mg grupės, 6,9 % 9 mg grupės ir 11,3 % 12 mg grupės dalyvių (placebo grupėje – 4,9 %). Taip pat buvo pastebėta dizestezija – neįprastas odos jutimas, pavyzdžiui, dilgčiojimas ar deginimas, dažnesnis aukštesnių dozių grupėse. Dauguma atvejų buvo lengvi ir vėliau išnyko, tačiau tai tapo vienu iš naujų saugumo signalų, kurį reikės stebėti toliau.

Trečios fazės diabeto tyrimas

2026 metais paskelbti ir TRANSCEND-T2D-1 tyrimo rezultatai. Jame dalyvavo 537 žmonės, sergantys antrojo tipo diabetu ir prieš tyrimą bent 90 dienų nevartoję gliukozę mažinančių vaistų. Buvo tiriamos 4, 9 ir 12 mg dozės kartą per savaitę; kaip ir nutukimo tyrime, gydymas pradėtas nuo 2 mg.

HbA1c – tai glikuotas hemoglobinas, kraujo rodiklis, parodantis vidutinį gliukozės kiekį kraujyje per maždaug pastaruosius 2–3 mėnesius. Po 40 savaičių HbA1c vidutiniškai sumažėjo 1,7 procentinio punkto 4 mg grupėje, 2,0 – 9 mg grupėje, 1,9 – 12 mg grupėje ir 0,8 – placebo grupėje. Vidutinis svorio sumažėjimas siekė nuo 11,5 % iki 16,8 %, priklausomai nuo dozės, o tyrimo pabaigoje svorio mažėjimo plato vis dar nebuvo aiškiai pasiekta.

Ką klinikiniai tyrimai iš tikrųjų parodė?

Iki 2026 metų surinkti duomenys leidžia išskirti kelis svarbius pastebėjimus. Pirma, retatrutide poveikis svoriui buvo aiškiai priklausomas nuo dozės. Antra, tyrimuose naudotas vienos injekcijos per savaitę intervalas, susijęs su ilgu, maždaug šešių dienų pusinės eliminacijos laiku. Trečia, lėtas dozės didinimas buvo ne formalumas, o svarbi toleravimo dalis – daug nepageidaujamų reiškinių pasireiškė būtent didinimo laikotarpiu.

Ketvirta, poveikis neapsiribojo kūno mase: buvo stebimi juosmens apimties, trigliceridų, ne DTL cholesterolio, kraujospūdžio, gliukozės kontrolės ir kepenų riebalų sumažėjimai. Penkta, aukščiausia dozė nebūtinai bus tinkamiausia kiekvienam – trečios fazės rezultatai parodė aiškią naudos ir toleravimo pusiausvyrą: didesnės dozės vidutiniškai davė didesnį rezultatą, tačiau kartu dažnėjo pykinimas, vėmimas ir gydymo nutraukimas.

Kas dar lieka neatsakyta?

Net įspūdingi svorio mažėjimo rezultatai neatsako į visus klausimus. Dar reikia tiksliau nustatyti ilgalaikį saugumą vartojant kelerius metus, kas nutinka gydymą nutraukus, ar mažėja infarktų, insultų ir mirtingumo rizika, taip pat ilgalaikį poveikį inkstams, kepenims ir tulžies pūslei.

Taip pat lieka neaišku, kuri dozė suteikia geriausią naudos ir toleravimo santykį, kaip retatrutide tiesiogiai palyginamas su tirzepatidu, ar poveikis kepenų suriebėjimui lemia realų pažengusios kepenų ligos pagerėjimą ir kaip išsaugoti raumenų masę labai greitai mažėjant svoriui. Dėl to vykdomi papildomi tyrimai su nutukimu, diabetu, miego apnėja, kelio osteoartritu, širdies ir kraujagyslių bei inkstų ligomis ir metaboline kepenų liga, o taip pat pradėtas tiesioginis retatrutide ir tirzepatido palyginimas.

Apibendrinimas

Retatrutide klinikinių tyrimų istorija prasidėjo nuo palyginti nedidelių saugumo tyrimų, tačiau per kelerius metus išaugo į vieną didžiausių šiuolaikinių nutukimo tyrimų programų. Antroje fazėje didžiausia tiriama dozė per 48 savaites buvo susijusi su maždaug 24 % vidutiniu svorio sumažėjimu, o trečios fazės TRIUMPH-1 tyrime 12 mg dozė per 80 savaičių pasiekė maždaug 28 % vidutinį rezultatą (dalyvių pogrupyje per 104 savaites – apie 30 %).

Tačiau retatrutide nėra vien „stipresnis lieknėjimo peptidas“. Tai eksperimentinė, tris hormonų receptorius veikianti molekulė, kurios didesnis poveikis kartu reiškia ir didesnį poreikį atidžiai vertinti toleravimą, dozės didinimą ir ilgalaikį saugumą. Rezultatai išties išskirtiniai, tačiau galutinis retatrutide vaidmuo medicinoje paaiškės tik užbaigus platesnę trečios fazės programą, paskelbus išsamius recenzuotus rezultatus ir atlikus reguliavimo institucijų vertinimą.